Institut für Rechtsmedizin

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Serologie/Serogenetik

Sequenzierung mitochondrialer DNA
Sequencing of mitochondrial DNA

Dr. Jeanett Edelmann (edej@medizin.uni-leipzig.de), Dr. Rüdiger Lessig

Sie stellt eine moderne und hocheffiziente Methode zur Individualisierung von Spuren dar, insbesondere von problematischen und alten Materialien (z.B. Knochen oder Haare). Die im nichtkodierenden D-loop (displacement-loop) der mtDNA lokalisierten hypervariablen Regionen, HV1 und HV2, weisen Sequenzvariabilitäten zwischen den Individuen auf. Mit der Sequenzierung dieser Regionen ist eine Nutzung für den Identitätsnachweis möglich. Gegenwärtig fehlen noch umfangreiche populationsgenetische Daten. Diesem Ziel entsprechend wird gegenwärtig von 15 mitteleuropäischen Instituten eine derartige Datenbank erstellt. Die koordinierende Stelle ist das Institut für Rechtsmedizin in Magdeburg. Von uns sind bislang 280 Sequenzen für die Regionen HVR I und HVR II in diese Datenbank eingelagert worden.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG51

Validierung X-chromosomaler Mikrosatelliten
Validation of X-chromosomal microsatellites

Dr. Jeanett Edelmann (edej@medizin.uni-leipzig.de)

X-chromosomale Mikrosatelliten sind in Vater-Mutter-Tochter-Abstammungstests sowie verschiedenen Defizienzfällen einsetzbar und haben dort einen deutlich höheren Informationswert als autosomale DNA-Marker.
Die forensische Validierung X-chromosomaler Marker umfasst nicht nur, wie sonst üblich, die Bestimmung der Allelfrequenzen, Mutationsraten, Sequenzstrukturen der Allele, die Berechnung biostatistischer Effektivitätsparameter und die Überprüfung des HWE, sondern auch Kopplungsuntersuchungen und Ausschluss von Kopplungsungleichgewichten. In einem Projekt mehrerer kooperierender Arbeitsgruppen (Magdeburg, Dresden, Jena, Leipzig) soll das Spektrum dieser Marker erweitert werden. Ziel ist es dabei, forensische Marker auf dem X-Chromosom im Abstand von 10-15 cM zu etablieren und damit Kopplungsgruppen zu bilden.
15 derartige Marker sind bisher am Institut validiert, wobei Kopplungsuntersuchungen und RH-Mapping zur Kartierung durchgeführt worden sind. Erste Haplotypenfrequenzen eng gekoppelter Marker liegen vor.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG51

Populationsgenetische Untersuchungen zu Y-chromosomalen DNA-Systemen
Population-genetic examinations concerning Y-chromosomal DNA-systems

Dr. Rüdiger Lessig (lesr@medizin.uni-leipzig.de) , Dr. Jeanett Edelmann

In den letzten drei Jahren wurden zahlreiche Y-chromosomale STR-Systeme etabliert. Derzeit werden zusätzlich dazu verschiedene ergänzende Systeme dazu validiert. Darunter sind verschiedene SNPs. Diese bisher in der Forensik wenig angewandten Marker werden für die Routine getestet. Um zu verlässlichen populationsgenetischen Daten zu gelangen, werden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt. Neben einer Leipziger Population wurden dazu Männer aus dem Baltikum zu getestet. Die Untersuchungsergebnisse fließen tlw. in ein Projekt des Max-Planck-Institutes für evolutionäre Anthropologie ein. Außerdem werden diese Systeme für die forensische Spurenkunde validiert. Dazu exisiteren Kooperationen mit dem Institut für forensische Medizin in Wroclaw und der Fa. Bruker Daltonik GmbH. Erste Ergebnisse konnten 2003 international vorgestellt werden.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG51

Forensische Stomatologie

Retrospektive Studie zur Altersschätzung bei Kindern und Jugendlichen
Retrospective study of age estimation of child’s and young adults

Dr. Rüdiger Lessig (lesr@medizin.uni-leipzig.de), Dr. Silvia Träupmann (Klinik für Kinderzahnheilkunde)

Die Altersschätzung bei Straftätern aus dem Ausland spielt in Deutschland eine zunehmende Rolle. Aufgrund oft fehlender gültiger Dokumente und falscher Angaben zum Lebensalter sind in den letzten Jahren gehäuft derartige Untersuchungen an die rechtsmedizinischen Institute herangetragen worden. Die Gründung des Arbeitskreises für forensische Altersdiagnostik trug dieser Problematik Rechnung. Anhand einer Studie in Kooperation mit der Poliklinik für Kinderzahnheilkunde und Kieferorthopädie (Direktor: Prof. Dr. Treide) soll eine retrospektive Auswertung von Orthopantomogrammen erfolgen. Dabei soll anhand der Aufnahmen von Kindern und Jugendlichen mit bekanntem Lebensalter, insbesondere auf Basis der Entwicklung der 2. und 3. Molaren eine statistische Erfassung des Entwicklungszustandes der Zähne in Bezug auf das Lebensalter durchgeführt werden. Die dazu existieren Vergleichsdaten in der Literatur sind alt. Um verlässliche Daten für die Altersschätzung bei Kindern und Jugendlichen zu erhalten, sind derartige Untersuchungen erforderlich.

Weiterführung: ja

Finanzierung: TG 51

Morphologie

SIDS und Viruserkrankungen
SIDS and viral diseases

PD Dr. Ulrich Heininger (Ulrich.Heininger@unibas.ch) (Universitätskinderklinik Basel), Prof. Dr. Werner J. Kleemann, Dr. Julia Bertolini und weitere Kooperationspartner

Von Säuglingen, die unter dem Bild des plötzlichen Kindstodes verstorben sind, werden Abstriche aus der Nase und dem Tracheobronchialsystem mittels der PCR-Methode auf Virus-Erreger untersucht, um zu klären, ob diese mitverantwortlich am Tod von Säuglingen sind. Als Kontrollgruppe dienen Säuglinge, die anläßlich z. B. der Routine-Vorsorgeuntersuchung beim Kinderarzt vorgestellt werden.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Postmortale klinisch-chemische Diagnostik bei Unterkühlungen und diabetischen Stoffwechselentgleisungen

Dr. med. Ulrike Böhm, PD Dr. med. Kernbach-Wighton (Institut für Rechtsmedizin Göttingen), Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik der Universität Leipzig

Für die Untersuchung auch nach der Obduktion unklarer Todesfälle sollen Untersuchungsschemata paraklinischer Parameter etabliert werden, die hinreichend verwertbare Aussagen zur Todesursache insbesondere bei Unterkühlungen und diabetischen Stoffwechselentgleisungen zulassen. Einen besonderen Raum soll die Untersuchung von Hypoglykämien im Straßenverkehr einnehmen.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Histologische Untersuchung des Erregungsbildungs- und Leitungssystems des Herzens bei plötzlichen unerwarteten Todesfällen Erwachsener

Dr. med. Ulrike Böhm, Elke Doberentz

Die Inzidenz des Plötzlichen Herztodes wird auf 0,1 - 0,2 % in der Gesamtbevölkerung geschätzt. Im Sektionsgut eines Rechtsmedizinischen Institutes ist die Inzidenz wesentlich höher einzuschätzen. Sektionsmorphologisch lassen sich bei den meist funktionellen Störungen des Herzens nur selten fassbare Befunde ermitteln. Derzeit wird an der Etablierung eines histologischen/immunhistochemischen Verfahrens gearbeitet, welches sichere Aussagen über das Erregungsbildungs- und Leitungssystem zulässt und zur Diagnosesicherung beim Plötzlichen Herztod beitragen soll.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Deutsches Forensisches Sektionsregister
German forensic autopsy register

Prof. Dr. Bratzke (Zentrum der Rechtsmedizin der Johann - Wolfgang - Goethe - Universität Frankfurt/Main), Dr. med. Ulrike Böhm, weitere Kooperationspartner

Das Deutsche Forensische Sektionsregister soll die Gesamtzahl aller forensischen Sektionen in Deutschland zeitnah erfassen. Positive bzw. negative Trends gerichtlicher Leichenöffnungen in den deutschen Bundesländern lassen sich somit auf einer gesicherten Grundlage dokumentieren. In einer Datenbank werden alle nichtnatürlichen und forensisch relevanten natürlichen Todesfälle aus allen rechtsmedizinischen Instituten in Deutschland gesammelt. Die erhobenen Daten dienen der Ermittlung der forensischen Obduktionsfrequenz, der Epidemiologie relevanter natürlicher und nichtnatürlicher Todesursachen und der Erfassung zunächst verkannter Tötungsdelikte bzw. gravierender Abweichungen bei der Todesartbestimmung.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG51

Tödliche Kindesmißhandlung (durch physische Gewalteinwirkung) und tödliche Kindes-vernachlässigung in der Bundesrepublik Deutschland ab 1.10.1990 bis 31.12.1999
Fatal child abuse (by applying physical force) and fatal child neglect in the Federal Republic of Germany from Oct 1, 1990 to Dec 31, 1999

Prof. Dr. W.J. Kleemann, Dr. med. Ulrike Böhm (uboehm64@yahoo.de), Dr. rer. nat. G. Gelbrich (KKSL), Kooperationspartner aus allen rechtsmedizinischen Instituten der Bundesrepublik, Justizministerien der Länder

Epidemiologische Aufarbeitung aller Fälle tödlicher Kindesmisshandlung bzw. Kindesvernachlässigung in der Bundesrepublik Deutschland für den Zeitraum von 1990 bis 1999. Darüber hinaus soll durch Vergleich der erhobenen Daten aller Fälle tödlicher Kindesmisshandlung mit geeigneten Kontrollgruppen eine Risikostratifizierung durchgeführt werden, so dass gefährdete Familien identifiziert werden und rechtzeitige Interventionen erfolgen können. Eine Zusammenfassung typischer Verletzungsmuster zur Verbreitung in kinder- und jugendärztlichen Praxen soll der Aufklärung über mögliche Warnsignale und damit ebenfalls der Früherkennung potentiell gefährdeter Kinder dienen.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Untersuchung zu Schädelhirntraumen bei Kindern
Scull-brain-trauma of children

Dr. Rüdiger Lessig (lesr@medizin.uni-leipzig.de), Prof. Dr. Gerd Gräfe (Kinderklinik)

In Kooperation mit der Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie (Direktor: Prof. Dr. Bennek) soll eine retrospektive Auswertung von Schädelhirntraumen bei Kindern erfolgen. Dabei werden Fälle erfasst, die keinen strafrechtlich relevanten Hintergrund haben. Die dabei gewonnenen Daten sollen für statistische Auswertungen herangezogen werden, um verlässliche Modelle zu entwickeln, mit Hilfe derer zu erwartende Verletzungen bei unterschiedlichen Unfallmechanismen ermittelt werden können.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Einblutungen im Schildknorpel bei Strangulationen
Presence of intracartilaginuos haemorrhages by strangulation

Dr. Armin Fieguth (Fieguth.Armin@mh-hannover.de) Urs Vito Albrecht (Rechtsmedizin Hannover), Prof. Dr. Werner J. Kleemann

Bei Gewalteinwirkungen gegen den Hals (Strangulationen) können insbesondere bei jüngeren Personen aufgrund des knorpelig-elastischen Zustandes des Schildknorpels Brüche des Kehlkopfskelettes fehlen. In diesen Fällen sollen jedoch innerhalb des Knorpels Einblutungen nachweisbar sein. In unserer Untersuchung werden Kehlkopfskelette von erdrosselten oder erwürgten Gewaltopfern auf entsprechende Blutungen untersucht und mit Befunden bei anderweitigen Todesursachen mit und ohne Halsverletzungen verglichen.

Weiterführung: nein
Finanzierung: TG51

Altersschätzung anhand der Entwicklungszustandes der Sternoklavikulargelenke bei Kindern und Jugendlichen
Age estimation of child and young adults with assessment of the development of the sternoclavicular articulation

Dr. Rüdiger Lessig (lesr@medizin.uni-leipzig.de), Prof. Dr. Frank Schmidt (Radiologie, Universitätsklinikum Leipzig AöR)

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Expression von Fibronectin, MRP8, MRP14 und Defensin in chirurgisch behandelten Hautwunden
The time-dependent expression of fibronectin, MRP8, MRP14 und defensin in surgically treated human skin wounds

Dr. Armin Fieguth, Heino Feldbrügge (Rechtsmedizin Hannover), Prof. Dr. Werner J. Kleemann

Durch den Einsatz von verschiedenen immunhistochemischen Markern sollen Kriterien für eine exaktere Wundaltersbestimmung erarbeitet werden.

Weiterführung: nein
Finanzierung: TG51

Prospektive Fall-Kontroll-Studie “Plötzlicher Säuglingstod”

Prof. Dr. Bernd Brinkmann (brinkma@Universität Leipzig-muenster.de) Prof. Dr. Gerhard Jorch, Prof. Dr. Wolfgang Köpcke (Westfälische Wilhelmsuniversität Münster) Prof. Dr. Werner J. Kleemann, Dr. Martin Schlaud (Abt. Epidemiologie, MHH)

Hauptziele der am 01.12.1998 begonnenen Verbundstudie sind, die tatsächliche Inzidenz und regionale Verteilung des plötzlichen Säuglingstodes exakt zu bestimmen, die Bedeutung von Risikofaktoren zu ermitteln und rationale Ansätze für eine effektive Prävention zu erarbeiten. Nachdem die Datenerhebung und -eingabe abgeschlossen ist, werden die Daten zur Zeit ausgewertet.

Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (BMBF)

Untersuchung der Auffindesituation bei plötzlich verstorbenen Säuglingen

Prof. Dr. Werner J. Kleemann (Werner.Kleemann@medizin.uni-leipzig.de), Dr. Martin Schlaud (Abt. Epidemiologie, MHH)

Über einen Zeitraum von 2 Jahren wurde in mehreren Studienzentren (Hannover, Hamburg, Magdeburg, Halle, Jena) eine genaue Analyse der Auffindesituation durchgeführt, um Risikofaktoren aus der Schlafumgebung des Kindes zu erkennen. Zur Zeit wird die Auswertung und Bewertung des Datenmaterials durchgeführt.

Weiterführung: ja
Finanzierung: Drittmittel (BMBF)

Projekt DAPHNE:
Dokumentation der Folgen körperlicher und sexueller Gewalt unter Schaffung einer
europaweiten Befunddatenbank
Documentation of findings in victims of physical and sexual violence under establishing a
european database of findings

Dr. Britta Gahr (gahrbritta@yahoo.de), Dr. Julia Bertolini, Prof. Dr. Werner J. Kleemann

In enger Zusammenarbeit mit dem CAUVA (Centre d‘Accueil en Urgence des Victimes d‘
Agression) des Hôpitaux de Bordeaux sowie zahlreichen europäischen rechtsmedizinischen
Instituten und dem hessischen Sozialministerium wird ein Konzept geschaffen, die multidiszi
plinäre Behandlung von Opfern körperlicher und sexueller Gewalt zu etablieren.
Darüber hinaus soll eine europaweite Datenbank erstellt werden, die Informationen zu dem
Profil des Verbrechens, des Täters und des Opfers liefern, der Forschung sowie der Bewusst
seinsschärfung Aufklärung von ärztlichen Kollegen, Polizisten, Juristen und der Bevölkerung
dienen wird.

Weiterführung: ja
Finanzierung: EU

Kinder töten Eltern
Children who kill their parents

Dr. Julia Bertolini, Dr. Ulrike Böhm, Philipp Neidenbach,
Prof. Dr. Werner J. Kleemann

Es handelt sich um eine retrospektive Studie über Personen in Deutschland, die ein Elternteil oder beide Eltern bzw. Stiefeltern, in dem Zeitraum vom 01.01.1990 bis einschließlich 31.12.1999, getötet haben. Sie erfasst epidemiologische Daten sämtlicher Fälle im o.g. Zeitraum mit entsprechender Täter-Opfer-Konstellation. Anhand der epidemiologischen Daten und weiterer Kriterien, werden die genaueren Tatumstände herauskristallisiert sowie die häufigsten Ursachen und Zusammenhänge beschrieben. Darüber hinaus soll charakterisiert werden, aus welchen Beweggründen Menschen ihre Eltern töten.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG51

Immunhistochemie des Gehirns Drogenabhängiger
Brain-immunohistochemistry of drug addicts

Dr. Marko Weber (webm@medizin.uni-leipzig.de), Pamela Schipper, Prof. Dr. Werner J. Kleemann

PSA-NCAM ist ein Marker für Neurogenese. Im Tierversuch zeigte sich, dass dieses Molekül bei längerer Gabe bzw. chronischer Intoxikation mit verschiedenen, Abhängigkeit erzeugenden Substanzen im Gyrus dentatus herunterreguliert wird. Die Studie dient zur Übertragung dieser Erkenntnisse auf den Menschen. Sowohl retrospektiv als auch prospektiv werden die zur histologischen Untersuchung asservierten Hippokampi des rechtsmedizinischen Sektionsgutes mit dem entsprechenden monoklonalen Antikörper gefärbt und Aussagen über die Expression von PSA-NCAM getroffen und mit den Daten der toxikologischen Untersuchung auf Drogen und den anamnestischen Daten abgeglichen. Die Etablierung dieser Methode dient der Erweiterung des Spektrums der Diagnostik eines Drogenabusus und zum weiteren Verständnis der molekularen Prozesse, welche der Entstehung einer Drogenabhängigkeit zu Grunde liegen.

Weiterführung: ja
Finanzierung: BMBF

Proteinregulation im Gehirn chronisch Morphinabhängiger
Brain protein regulation of chronic morphine abusers

Dr. Marko Weber (webm@medizin.uni-leipzig.de), Prof. Dr. J. Hengstler

Mittels postmortaler Untersuchungen (Immunhistochemie, Western-blot) der Gehirne Morphinabhängiger sollen Marker etabliert werden, welche einerseits als tool zur morphologischen Identifizierung chronischen Opioidabusus bei Verstorbenen dienen und andererseits zum Verständnis grundlegender Mechanismen der Abhängigkeit und der Entstehung typischer opioidinduzierter Ausfallserscheinungen beitragen. Dabei werden die Erkenntnisse ähnlicher Untersuchungen und von cDNA-microarray Studien an Tieren auf den Menschen übertragen.

Weiterführung: ja
Finanzierung: BMBF

Histologische/Immunhistochemische Untersuchung der Herzmuskulatur bei Todesfällen durch Unterkühlung

Vladimir Wenzel, Dr. Ulrike Böhm

Bei tödlich unterkühlten Personen werden häufig typische Leichenschau- und sektionsmorphologische Befunde erhoben. Dazu zählen rote Totenflecke, rötliche Hautveränderungen im Bereich der Knievorderseiten und die so genannten Wischnewski - Flecken der Magenschleimhaut. Bei der histologischen Untersuchung des Herzmuskels fallen häufig Myozytolysen oder massive Lipofuszinanreicherungen auf. Es soll untersucht werden, inwieweit derartige Veränderungen auf der Zellebene als prädiktives Zeichen für einen Tod durch Unterkühlung gedeutet werden können.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Immunhistochemischer Nachweis von hypoxischen Schädigungen der Herzmuskulatur infolge koronarer Ischämie im Vergleich zu Schädigungen des Herzmuskels durch Gewalteinwirkung

Vladimir Wenzel, Dr. Ulrike Böhm

Der Nachweis hypoxischer Herzmuskelschädigungen durch Erkrankungen, die im klinischen Sprachgebrauch unter dem Terminus „Akutes Koronarsyndrom“ subsumiert werden, gelingt in der Regel durch die immunhistochemische Untersuchung des Herzmuskels mit den bekannten Ischämie - Markern. Allerdings konnte gezeigt werden, dass auch bei stumpfer Gewalteinwirkung gegen das Herz (z.B. bei Verkehrsunfällen oder bei Z.n. Reanimation) positive immunhistochemische Reaktionen im Herzmuskel auftraten, ohne dass anamnestisch eine Hypoxie bekannt war. Dies scheint insbesondere unter verkehrsmedizinischen/versicherungsrechtlichen Gesichtspunkten von hoher forensischer Relevanz zu sein.
Ziel der prospektiven, kontrollierten Untersuchung ist es, Kriterien zu finden, die eine sichere Unterscheidung hypoxischer Muskelschäden von solchen, die durch stumpfe Gewalteinwirkung entstanden sind, erlauben.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Toxikologie

Drogennot- und Todesfälle im Regierungsbezirk Leipzig seit dem Beitritt der ostdeutschen Bundesländer zur Bundesrepublik Deutschland

Dr. med. Ulrike Böhm, Dr. rer. nat. Heiner Trauer, Matthias Thieme (Städtisches Klinikum „St. Georg“)

Ziel dieser Studie ist die Erarbeitung einer Übersicht zur Verifizierung der tendenziellen Zunahme von Drogennot- bzw. -todesfällen im Raum Leipzig entgegen dem bundesweiten Trend. Im Rahmen der Arbeit soll eine Übersicht über häufig verwendete Drogen und deren Konzentrationen im Körper (Blut, Urin, innere Organe) erstellt werden, ferner erfolgt eine Aufstellung auch forensisch verwertbarer Daten hinsichtlich der Wirkung verschiedener Drogen, insbesondere hinsichtlich der drogenvermittelten Ausfallserscheinungen. Eine Erhebung epidemiologischer und soziodemographischer Daten der erfassten Patienten bzw. Verstorbenen zur Erarbeitung eines Risikoprofils ist geplant.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG51

Pharmakologie der Sucht
Pharmacology of addiction

Dr. Marko Weber (webm@medizin.uni-leipzig.de), Prof. Dr. Werner J. Kleemann, Prof. Dr. Peter Illes (Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie)

Mittels Patch-clamp Analyse an akut isolierten Neuronen des präfrontalen Kortex der Ratte und Expressionssystemen (HEK 293 Zellen) erfolgt die pharmakologische Charakterisierung einzelner Rezeptorengruppen (Glutamat- und ATP-Rezeptoren) und deren Interaktionen. Die Untersuchungen sollen Aufschluss geben über Mechanismen, welche mit der Entstehung von Drogenabhängigkeit in Zusammenhang stehen.

Weiterführung: ja
Finanzierung: BMBF (01GG981/0); DFG (IL 20/11-1)

Wirkungen von Amphetamin im Hirnschnitt der Ratte

Dr. Marko Weber (webm@medizin.uni-leipzig.de), Dr. Zoltan Gerevich, Prof. Dr. Peter Illes (Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie)

An Hirnschnittkulturen des ventralen Tegmentums von Rattenhirnen wird mit Hilfe der patch-clamp Technik die Wirkung von Amphetaminen auf Purinrezeptoren untersucht. Die Experimente dienen der Klärung von Verhaltensphänomenen von Ratten nach Gabe von D-Amphetamin.

Weiterführung: ja
Finanzierung: BMBF

Zyanid und hämoglobingebundenes Kohlenmonoxid im Blut Brandverletzter und Brandtoter

Vladimir Wenzel, Prof. Dr. Werner J. Kleemann, Dr. Marko Weber, Dr. rer. nat. Heiner Trauer, OA Dr. med. Fuchs (Städtisches Klinikum „St. Georg“)

Im Rahmen der Studie sollen prospektiv und retrospektiv systematische Untersuchungen am Blut Brandverletzter und Brandtoter durchgeführt werden, um den Gehalt an Zyanid und CO-Hb mit den Gegebenheiten am Brandort zu korrelieren. Eine mögliche Therapieoptimierung bei der Behandlung von Brandverletzter ist geplant.

Weiterführung: ja
Finanzierung: TG 51

Tumorbiologie (tumor biology)

Reversible Expression des Onkogens HER-2
(Conditional expression of the oncogene her-2)

Prof. Dr. Jan G. Hengstler

Entscheidende Schritte der Tumorgenese sind die Aktivierung von Onkogenen und die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen. Somit liegt die Vermutung nahe, dass Tumore zumindest theoretisch dadurch heilbar sind, dass sämtliche Onkogene inaktiviert und die Funktion der Tumorsuppressoren wieder hergestellt wird. Aus dieser Überlegung leitet sich die Theorie der sogenannten „Onkogenabhängigkeit von Tumoren“ ab, die davon ausgeht, dass Tumore nach „Abschalten“ der Onkogene reversibel sind. Um diese grundsätzlichen Überlegungen einer experimentellen Überprüfung zugänglich zu machen, haben wir ein Maus-Tumormodell etabliert, das es ermöglicht, im Tumorgewebe die Expression der Rezeptortyrosinkinase HER-2 an- und auszuschalten. Hierbei bedienen wir uns des TET-OFF Systems, welches in vivo durch subkutane Applikation von Tetracyclin das Abschalten der mRNA Expression der interessierenden Zielgene ermöglicht. Interessanterweise führt das Abschalten von HER-2 bereits innerhalb von zehn Tagen zu einer kompletten Remission der Tumore. Hierfür sind zwei Mechanismen verantwortlich: (i) ein nahezu kompletter Stopp der Proliferation der Tumorzelle und (ii) eine Zunahme der über den mitochondrialen Weg vermittelten Apoptose. Somit scheinen die Ergebnisse die eingangs erwähnte Theorie der „Onkogenabhängigkeit von Tumoren“ zu bestätigen. Doch diese Tumorremission ist nur vorübergehender Natur. Nach etwa 3-6 Wochen beobachteten wir Lokalrezidive. Diese proliferieren rasch, obwohl die HER-2 Expression nach wie vor erfolgreich ausgeschaltet ist. Offenbar hat der Tumor eine neue biologische Qualität gewonnen, die ihm ein HER-2 unabhängiges Wachstum ermöglicht. Dies erinnert an die klinische Situation, wo beispielsweise bei der Therapie des nodal positiven Mammakarzinoms mit monoklonalen Antikörpern gegen die extrazelluläre Domäne von HER-2 (Herceptin) initial ein Ansprechen der Tumore erreicht werden kann, wobei sich jedoch rasch Resistenzen ausbilden. Wir gehen davon aus, dass dieses HER-2 unabhängige Tumorwachstum durch die Aktivierung weiterer Onkogene (sogenannte „second hits“) verursacht wird. Zur Zeit identifizieren wir diese „second hits“ mit der Zielsetzung, HER-2 unabhängige Tumore wieder in das Stadium der HER-2 Abhängigkeit zurückzuversetzen.

Weiterführung: ja
Finanzierung: DFG, Förderkennzeichen: HE 2509

Neue Onkogene in Rezidivtumoren
(Identification of new oncogenes in recurrent carcinomas)
gefördert durch die Stiftung für Innovation, Förderkennzeichen: 8031-386261/192)

Prof. Dr. Jan G. Hengstler

Bekanntlich verhalten sich Rezidivtumore in der Regel maligner als die entsprechenden Primärtumore. Diese Tatsache haben wir genutzt, um mittels Gene Array und Differential Display Analytik solche mRNA Spezies zu identifizieren, welche zwischen Primärtumoren und Rezidven derselben Patientinnen mit Ovarialkarzinom deutlich unterschiedlich exprimiert werden. Aus diesen Untersuchungen sind einige bisher funktionell noch nicht charakterisierte Gene hervorgegangen. Beispielsweise erwiesen sich Edi-1 und Edi-3 als neue unabhängige Prognosefaktoren des epithelialen Ovarialkarzinoms. Zur Zeit untersuchen wir die Funktionalität der neu entdeckten Gene durch Klonierung, Transfektion in Zelllinien und Untersuchung ihres Einflusses auf Proliferation und Tumorigenität

Weiterführung: ja
Finanzierung: Stiftung für Innovation, Förderkennzeichen: 8031-386261/192)

Dreidimensionale in vitro Systeme mit Hepatozyten
(Three-dimensional hepatocyte in vitro systems)

Prof. Dr. Jan G. Hengstler

Die Induktion fremdstoffmetabolisierender Enzyme in der Leber kann zu kritischen Arzneistoffinteraktionen führen. Bekanntestes Bespiel ist das Antituberkulotikum Rifampicin. Letzteres induziert Cytochrom P4503A4 (CYP3A4) in Hepatozyten. CYP3A4 inaktiviert eine Vielzahl von Wirkstoffen, darunter die in oralen Antikonzeptiva eingesetzten Östrogenderivate. Daher kann es bei tuberkulosekranken Frauen zu unerwünschten Schwangerschaften. Auf ähnlichem Wege kam es zu Organabstoßungen aufgrund verstärkter Inaktivierung von Immunsuppressiva. Daher besteht eine der wichtigsten Aufgaben der Arzneistofftoxikologie darin, bereits in einem frühen Stadium der Substanzentwicklung enzyminduzierende Substanzen zu identifizieren und von der weiteren Substanzentwicklung auszuschließen. Hierzu haben wir dreidimensionale in vitro Systeme mit Hepatozyten des Mensche, der Ratte und der Maus etabliert. In diesem Projekt optimieren wir in vitro Systeme auf der Basis mikroverkapselter Hepatozyten mit der Zielsetzung der bestmöglichen Übereinstimmung mit der in vivo Situation.

Weiterführung: ja
Finanzierung: BMBF, Förderkennzeichen: 0312500